桓玄在逃回江陵后就弃城西走入蜀地，而江陵就在荆州别驾王康产等人控制下，守护安帝并等待义军。不久，桓玄在益州被督护冯迁杀害，刘毅等则在江陵迎晋安帝复位。而桓玄死后，义军中人都认为大事已成，全皆松懈起来，且又因大风，桓玄死后差不多十日，各军都未及到达江陵，于是被桓玄堂侄桓振趁机袭取江陵，并劫夺了晋安帝。何无忌等进攻但败于桓振，刘毅唯有率诸军退屯寻阳。刘毅因失江陵而被免官，但不久就再受命督何无忌等进攻桓振等，并进至夏口。当时桓谦部将冯该驻军东岸，分据鲁山城和偃月垒，总计有万余人，战舰连接两岸，水上陆地相互支援。
刘毅于是与何无忌、刘道规领兵分别进攻二城，未到夏口，遇大风吹来，千余人被飘走淹死在大江里。刘毅与刘怀肃、索邈等又率部攻打鲁城，刘道规率兵攻打偃月垒，何无忌与檀祗将舰摆列在大江中间严阵以待，以防止叛军船只逃跑。刘毅身穿甲胄，攻占了鲁城，只过半日而偃月垒亦被义军攻破，生擒了桓山客，冯该逃走。十二月，刘毅占领巴陵，刘裕就以刘毅为使持节、兖州刺史，将军职号不变。刘毅号令严整，所经城邑，秋毫无犯，百姓安定喜乐。
义熙元年（405年）正月，刘毅进攻江陵，因桓振当时正领兵抵御起兵的南阳太守鲁宗之，刘毅于离江陵二十里的豫章口击败冯该就直攻江陵，留守江陵的桓谦弃城逃走，刘毅于是成功入城，收杀卞范之等桓玄余党。及至三月，桓振反攻江陵，荆州刺史司马休之败走，刘怀肃前赴与桓振相持，刘毅派了广武将军唐兴助战，杀死了桓振，并斩伪辅国将军桓珍。
及后刘毅又攻下迁陵，在临嶂将桓玄伪朝的太守刘叔祖斩首。其余聚众称王假号的十几伙叛贼，也全部被剿灭。江、荆二州平定后，朝廷任命刘毅为抚军将军。其时刁预等人作乱，盘踞出没湘中一带，刘毅派军将分路讨伐，将其全部剿灭。
当初，刘毅在家遵制守孝服丧，等到刘裕初举义旗，便身穿黑色丧服从事征战。
至此，战事稀少，天下逐渐安定，于是刘毅上表朝廷请求返回京口，以终结丧礼，上奏说：“以大道治国者，其义理的核心在于仁孝。诉说对归天者的悲哀，莫过于对自己的亲人了。愚臣也是平庸之人，本无什么大志，不能超凡脱俗，因此情感和常人一样。往昔年月国难深重，为此愚臣尽忠报国，惭愧苟活于世。去年春天虽然圣上回京复位，而狂妄狡诈之敌未灭，虽奸凶首恶已除，残贼逃匿，但圣上的威望和恩德还未能传布四方，文武将士依旧辛劳疲敝，愚臣微薄的心愿未得伸展，使愚臣不免顾影悲愤。如今皇威远扬，海内清平，愚臣深切的悲哀和艰难的困境，圣上都已知晓。又兼风湿之疾更加严重，且并发多种疾病，如今已衰败到无法履行人臣之责。愚臣的本心，本不甘于苟活偷生，倾吐了心事，也就可以去死了。请求圣上允许愚臣辞职还乡，终老于亲人坟前，希望能符合忠孝两全之道以得到天下的谅解和宽恕。”
朝廷未许。