而此时波斯军队的12000“希腊雇佣军”不战而逃，大流士三世看到迅速逼近的希腊骑兵，他真的是慌了，他作出了一个最失败的决定，他甚至连亲人都顾不上，直接逃跑了。纵观历史，凡是在大战中，主帅不战而逃的一方，命运通常都十分的悲惨，这次波斯人同样没能幸免，看到国王独自逃跑，波斯军队的溃败就像多米诺骨牌一样，希腊人取得了这场大战的全面胜利，大流士三世的母亲，妻子、儿子以及女儿全部被俘虏。
伊苏斯战役之后，亚历山大担忧东征的时候，波斯的海军会从后面偷袭，于是他决定扫平沿地中海的地盘，那样波斯海军就没地方登陆了。于是，希腊军队从土耳其的小亚细亚半岛沿岸到叙利亚、巴勒斯坦一路南下，一直打到埃及。来到埃及的时候，埃及人未发一箭，双手欢迎希腊人的到来，亚历山大在埃及受封为埃及法老。把地中海封死，经过半年多的时间，亚历山大彻底消除了波斯人在地中海的海军威胁后，亚历山大决定继续东征。
这个时候双方的军事力量仍然是波斯人占犹，亚历山大依然带着他的5万马其顿方阵与波斯人在巴格达北方的高加米拉地区展开决战。波斯军队实际总数仍然有约20万人，号称100万。这次大流士三世吸取了伊苏斯战役的失败教训，他决意与希腊人死战到底。战争打响后，双方陷入苦战，希腊人军事素养高，而波斯胜在人多。有时候，运气也是实力的一部分。乱战中，大流士三世座驾的车夫被流箭射中，导致座驾侧翻，不明真相的波斯军队以为统帅已死，军心开始涣散。军心一散，再多的人都是任人宰割，高加米拉战役又以希腊人的全面胜利而告终，经此一役，波斯帝国的机动性军队消耗殆尽，再也没有能力组织军队来抵抗希腊人了，大流士三世远赴中亚逃命。
亚历山大则一路接收地盘，一路追杀大流士三世，不让波斯人有翻身的机会。大流士三世最后被部下所杀，而亚历山大则杀死了叛变的部下，厚葬大流士三世。大流士三世死亡之后，亚历山大接着攻打印度，把整个印度河流域征服后，由于众多部下已经出现厌战情绪，亚历山大只好放弃攻打恒河流域，班师回朝。
亚历山大会打仗那是毋容置疑的，但是亚历山大不仅仅只是会打仗，他的政治眼光也是超凡的。亚历山大知道，仅仅依靠希腊本土那么一丁点人，是无法驾驭和接收如此广阔的波斯地盘的，所以战争一开始，亚历山大就优待俘虏，致力于与波斯人的民族大融合。追杀大流士三世的途中，经过了居鲁士大帝陵墓，出于对强者的尊敬，亚历山大派人对陵墓进行了修缮。亚历山大还精心选出一万个波斯贵族妇女，接着让一万个希腊将军士兵一人娶一个回去，他自己也以身作则，娶了大流士三世的长女斯妲特拉，并且让他的情人赫菲斯提安娶了斯妲特拉的妹妹。呃..亚历山大是个“双性”人，男女通吃。
从印度返回巴比伦之后，亚历山大迎来噩耗，从小和他一起长大的战友兼情人赫菲斯提安病逝，享年32岁。悲伤的亚历山大甚至下令熄灭巴比伦长明火来祭奠他的这位“亲密”伙伴。要知道，按照礼制，长明火只有帝王驾崩才能熄灭。赫菲斯提安死后不久，亚历山大同样染病了，病情在不到两个星期的时间，迅速恶化，公元前323年6月10日，亚历山大抬起了虚弱的手指，艰难地说了一句：“让最强者继位。”然后就死去了，享年33岁。