在石虎废杀刘太后，尊新帝石弘生母程氏之后，外部本处观望的后赵宗亲将军们，也开始看清了局势。深知自己素来与石虎不相亲，而石虎新立，其人又生性残暴，假以时日必引祸于身，与其坐等罹难，不若奋起一击。于是原镇守关中、屯兵长安的河东王石生和镇守洛阳金墉城的石朗，率先垂范起兵讨伐权臣石虎。其中石生为石勒从子，起兵后自称秦州刺史，同时为获得外部势力的支持，特派使者前往东晋请降，一方面希望在南部获得东晋分兵支持，另一方面也由于当时位处凉州的张骏谨守人臣之节，虽然晋室东渡，西晋已亡数年，却依旧效忠东晋皇室，遥尊晋主为正朔。
石生向晋室投诚也是希望在自己东进之时无后顾之忧。毕竟张骏位于其西，兵强马壮，如果在自己与石虎交兵之时，其举兵袭扰关中，那么自己首尾不相顾，覆亡恐只在顷刻之间。而此时石生已然投降于晋，张骏如果突然发难那就是为臣不忠，以张骏其品性和所处之境，必然不会愿意背负如此不忠之名。而后事情的发展也恰如石生所预想，石生向东用兵之际，张骏始终未有所侵扰。
同时本臣服于后赵的氐族统帅蒲洪，也同样起兵反对石虎，自称雍州刺史。与石生不同的是，蒲洪并没有东进，与石生联合起来和石虎对抗，而是转而向西依附张骏。这与二者处境不同有关，石生为后赵宗室，向东击败石虎则可取后赵政权。而蒲洪是外族领袖，他的目的在于护佑族众，并不想也无力与偌大的后赵政权对抗。所以为了不卷入后赵内部的斗争之中，才一边宣布与石虎划清界限，避免石生猜疑，一边又投靠凉州张骏，避免日后石虎秋后算账。蒲洪如此心机，事后证明是非常正确的。
而另一边石虎闻言洛阳、长安驻军纷纷反叛，立刻宣布要亲征叛逆，石虎命其魏太子石邃留守襄国，自己亲率步骑兵士七万向西进军，其意欲先攻洛阳再破长安，最后收服氐族蒲洪部。于是石虎率军先渡过黄河兵至金墉城今河南洛阳地区，遂即迅速发起攻城，兵精将勇的石虎大军很快就攻破了金墉城，擒获石朗。石虎命人先砍掉其脚，后再斩其首，行伍出身且性情残忍的石虎，好像对于谋略从来都不太属意，对于对手始终示之以暴，行事简单，做法凶残。而占据洛阳后，石虎没有停留，立刻向西进军意欲攻取长安，但很快石虎就要再次遇到曾令其惨败的鬼魅之城——蒲阪。
当攻破金墉城，俘杀石朗后，石虎即命大军马不停蹄的向西进发，意欲以迅雷不及掩耳之势迅速攻取长安。石虎以其子梁王石挺为西进讨伐大军的前锋大都督，先其一步进攻潼关，石虎则率大军随其后。驻守长安的石生闻讯，遂派一起举兵反对石虎的将军郭权率领鲜卑涉部兵众先至潼关抵御石挺，自己则率主力部队屯兵于蒲阪，与之遥相呼应。而蒲阪位于黄河拐角处，即今山西省运城永济县，自此处黄河由南北走向改为东西走向流入中原，自古以来即为战略要地，特别是对于北方东西政权的角逐往往最终会集中于此。
上古时期舜帝即曾建都于此，而后世唐玄宗曾于公元721年设此地为中都，而同期长安为京兆，并有东西南北四都分别为东都洛阳、西都凤翔、南都成都、北都太原，其重要程度一目了然。但不知是石虎操之过急，准备不足，还是蒲阪城本身的魔力再次显现。石虎的先锋军石挺部刚至潼关即被郭权所率部队迎头痛击，石挺与自东晋逃奔后赵随军参谋军事的丞相左长史刘隗均被杀。
石虎面对败局慌了阵脚，急令大军回撤，结果溃散之兵狼狈不堪，以至于死伤之士枕藉达三百里，自潼关一路到洛阳未有断绝，石虎也只能在亲卫的护佑下狼狈逃窜至，今三门峡以东、洛阳以西的渑池。在进军首战失利，亲子殒命大败而归的形势下，素来雷厉风行好勇斗狠的石虎，也不得不沉下心来思考对策，于是在正面交锋难以取胜的前提下，石虎开始利用鲜卑部族与石生的隔阂进行离间分化。果然鲜卑部族经石虎挑拨后，与之私下达成了交易，开始反水调转矛头攻击石生。