在用人之道上，李世民还深刻吸取了隋炀帝用人多疑、离心离德，最终导致王朝覆灭的惨痛历史教训，始终坚定主张用人不疑、疑人不用，给予臣子充分的信任与尊重。贞观五年（公元631年），他在与侍臣探讨君臣相处之道时郑重说道：君臣之间“义均一体，宜协力同心，事有不安，可极言无隐。傥君臣相疑，不能备尽肝膈，实为国之大害也”。他清晰地认识到，君臣之间唯有彼此信任、坦诚相待，才能同心协力治理国家，若是君臣相互猜忌、心怀隔阂，必然会导致朝政混乱、国家受损，这是治国理政的最大隐患。
早在武德年间，刘武周部下的大将尉迟恭兵败之后，率部向李世民投降，忠心归顺。但不久之后，尉迟恭麾下的部分部将暗中叛逃，军中诸多将领便无端猜忌尉迟恭必定也会谋反，擅自将他囚禁在军营之中。屈突通、殷开山等朝中重臣，更是纷纷劝说李世民趁早杀掉尉迟恭，以绝后患、消除隐患。但李世民却力排众议，始终坚信尉迟恭的忠诚，当即下令将其释放，还特意将他引入自己的卧室内，赏赐重金珠宝，坦诚地说道：“寡人终不听谗言以害忠良。”正是这份毫无保留的信任，让尉迟恭感念于心，此后一生对李世民忠心耿耿，在战场上屡立奇功、出生入死，多次救太宗于危难之中，最终功冠诸将，成为大唐开国功臣中的翘楚。
保全开国功臣，是李世民用人路线的核心思想，更是他区别于历代开国君主的鲜明特质。李世民并没有像汉高祖刘邦那样，在天下平定之后，大肆屠戮开国功臣、斩除异己，而是对一众跟随自己出生入死、打下江山的功臣宿将，始终心怀宽厚、善待有加，竭力保全他们的功名与安危。
这些开国功臣，尤其是其中一大批骁勇善战的武将，在天下平定、朝廷偃武修文的历史时期，早已失去了昔日驰骋战场、建功立业的机会，而以文治国、处理朝政，又并非他们所擅长的领域，难以在朝廷核心部门委以要职。身份与职责的转变，让部分昔日功高盖世的武将心生落差，难免居功自傲、时常发出怨言，这也是封建王朝开国之后的常见现象。面对这一局面，李世民深刻吸取历史上开国君主与功臣反目、朝堂动荡的惨痛教训，既坚定不移地坚持“才行兼备”的用人路线、整顿朝堂吏治，又竭尽全力保全开国功臣、安抚人心，巧妙实现了吏治整顿与保全功臣的和谐统一。
在对待开国功臣尉迟恭的态度与处置方式上，淋漓尽致地体现了李世民对开国功臣的良苦用心与执政智慧。尉迟恭作为开国武将，不仅战功赫赫，更是在玄武门之变等关键节点，对李世民屡有救命之恩、护驾之功，是太宗最为倚重的武将之一。贞观元年（公元627年），尉迟恭被赐爵吴国公，官拜右武侯大将军，位高权重。
但他也因功高盖世而心生自负，平日里居功自傲，经常与长孙无忌、房玄龄、杜如晦等朝中核心文臣当面争执、互不相让，言语多有不敬，引得朝中执政大臣颇为不满，也给朝堂秩序带来了不良影响。贞观三年，李世民权衡利弊，调任尉迟恭出任襄州都督；贞观八年，又累迁其为同州刺史，既让他远离朝堂纷争，也保留其官职爵位，予以妥善安置。
后来有一次，李世民在庆善宫设宴款待群臣，席间有人位次坐在尉迟恭之上，尉迟恭当即勃然大怒，当众呵斥道：“汝有何功，合坐我上？”坐在尉迟恭下位的任城王李道宗见状，好心上前劝解调和，没想到尉迟恭愈发暴怒，竟当众大打出手，一拳击伤李道宗的眼睛，让太宗精心筹备的酒宴不欢而散，场面一度十分尴尬。
即便如此，李世民也并没有龙颜大怒、严惩尉迟恭，而是在宴会之后，单独召见尉迟恭，开诚布公、语重心长地劝喻他，细数历代功臣居功自傲、最终身败名裂的教训，阐明君臣相处、功臣守礼的重要性，言辞恳切、情理兼具。李世民此举，并非无原则的姑息纵容，而是以劝喻教化为主，既保全了功臣的颜面，又让其认清自身过错。尉迟恭听完太宗的劝诫之后，深受触动、幡然醒悟，此后彻底收敛心性，不再居功自傲、举止放肆，始终恪守臣子本分。太宗对尉迟恭的妥善处置，也让其他开国功臣引以为戒，大多不敢再居功自傲、目无法纪，朝堂秩序得以稳固。
纵观贞观一朝，众多开国功臣之中，除了侯君集、张亮二人因涉及谋反重罪、触犯国法被依法诛杀之外，其余所有功臣全都得以善终，安享晚年，这与西汉初年开国功臣大多惨遭屠戮、不得善终的悲惨遭遇，形成了极为鲜明的对比。李世民推行的保全功臣、宽厚相待的用人政策，其积极作用远不止于善待功臣本身、维护朝堂政治安定，更在朝野上下、全体官员心中形成了强大的心理抚慰，让百官深知君主的宽厚与信任，进而更加尽心竭力、忠心耿耿地辅佐朝政，为贞观一朝政治清明、社会稳定、百姓安居乐业奠定了坚实的人心基础，也让李世民的贤人政治与以文治国路线得以彻底践行，最终成就了光耀千古的贞观盛世。