看到了安息帝国的内乱，罗马人没有浪费这个千载难逢的机会，果断地撕毁了互不侵犯条约，于公元前53年，由另外一个三巨头之一的克拉苏率领4万大军，入侵安息帝国。双方在卡莱附近，爆发了一场大战役，高傲的克拉苏面对安息帝国的将领苏雷纳。苏雷纳是安息帝国杰出的军事将领，之前的内战，奥罗德斯二世就是在他的帮助下打败米特里达梯三世赢得王位的。高傲自信的克拉苏长驱直入进攻安息帝国的都城泰西封（今位于伊拉克首都巴格达东南32公里处），而苏雷纳则充分利用本土地形以及骑兵优势，边战边退，诱敌深入，最后面对疲惫不堪的罗马人，苏雷纳率领9千弓骑兵和1千帕提亚铁甲骑兵把罗马人打得大败，克拉苏也战死沙场，罗马军旗被夺，罗马人耻辱地战败了，而“安息回马箭”（帕提亚回马箭）则声名大噪。这场战役的结果，阻挡了罗马人东进的步伐，罗马帝国开始将安息帝国作为平等对手看待。
此后双方都保持了比较谨慎的军事态度，虽然冲突时有发生，但是都保持在小范围之内。两国再次爆发大规模战争的时候，时间已经来到了公元114年。战争爆发的起因是时任安息帝国国王在没有跟罗马帝国磋商的情况下擅自罢黜了亚美尼亚国王，当时的潜规则是这样的：帕提亚人提名亚美尼亚国王的候选人，然后由罗马人为其加冕，确保双方都能对亚美尼亚新王满意。规则一旦被破坏，就意味着战争。强悍的罗马帝国最终攻占了亚美尼亚王国。
而此时，安息帝国再次上演宫廷政变，趁着安息帝国的内乱，时任罗马帝国皇帝图拉真率军入侵安息帝国。图拉真沿着幼发拉底河一路高奏凯歌，顺利攻破了安息帝国首都泰西封。到了公元116年下半年，图拉真已经攻陷了伊朗古城苏萨，这已经是罗马帝国向东扩张的最远距离了，由于后方巴比伦地区叛乱，图拉真不得已先回去平叛，等来年再继续攻击安息帝国。图拉真在讨伐安息帝国期间，他被元老院授予“帕提亚征服者”称号，就在所有人都认为安息帝国会被图拉真彻底征服的时候，意外发生了，图拉真在公元117年病死了。图拉真的意外离世，让摇摇欲坠的安息帝国得到了喘息机会。继承罗马帝国王位的图拉真养子哈德良十分具有战略眼光，此时风光无限的罗马帝国内部其实也是焦头烂耳，长期的军事战争，使得此时罗马帝国的军需物资捉襟见肘，国内北方的蛮族日耳曼人咄咄逼人，新占领的美索不达米亚地区也十分仇视罗马帝国，多种因素结合的考量下，哈德良决定停止东部战争，将之前侵占的安息帝国领土全部归还，双方以之前签订的互不侵犯条约的幼发为拉底河为国界，然后也让亚美尼亚重新独立出来，当然是亲罗马的。
两国相安了几十年后，在公元161年又重新开打，一直打打停停，到了217年，双方在尼西比斯爆发了一次血腥的大战。战争的起因是刚赢得内战的安息国王阿尔达班四世拒绝了罗马皇帝卡拉卡拉的联姻要求，阿尔达班四世不愿迎娶卡拉卡拉的女儿，然后预谋已久的卡拉卡拉并未宣战就带兵入侵安息帝国。为什么说未宣战呢？因为卡拉卡拉与阿尔达班四世的兄长沃罗加西斯六世签过互不侵犯条约的。面对罗马人的进攻，安息人有点准备不足，战争前期节节败退，而罗马人这次一路烧杀抢掠，无恶不作。愤怒的阿尔达班四世迅速组织军事力量，准备与罗马人决一死战。这个时候，意外又出现了，残暴的卡拉卡拉在小便的时候被士兵杀死了，然后罗马士兵拥立近卫军长官马克里努斯为皇帝。而这时，阿尔达班四世带着他的帕提亚骑兵杀过来了，双方在尼西比斯大战三天三夜，罗马人和安息人死伤无数，战场上尸体堆积如山，血水染红了大地，战马和骆驼的死尸也随处可见，谁也没能占据绝对优势。最后，马克里努斯派遣使者告诉阿尔达班四世，背信弃义的卡拉卡拉已死，罗马人愿意归还之前的战俘以及赔偿安息帝国的损失。洗刷了耻辱的阿尔达班四世最终同意了罗马人的要求，双方停战。
尼西比斯战役是罗马帝国和安息帝国的最后一场大战了，因为此战过后，罗马帝国自己也陷入了内战之中，而虽胜犹败的安息帝国经此一役后，中央政权实力大减，接着被地方政权起义灭国了。