石勒与同为汉赵重臣的王弥曾有间隙，而在攻取洛阳时，刘曜先入洛阳，而未候王弥，王弥又与刘曜结怨。后二者又在洛阳城中相互攻伐，死伤数千，王弥因此内心有所危惧。在投降于己的晋朝司隶校尉刘暾的唆使下想要据青州自保，遂令左长史曹嶷为镇东将军，携军五千及大量财宝回青州招揽兵士，迎纳护佑王弥家属。而王弥部将徐邈、高梁也遣部曲数千随往，万余部属离去，导致王弥军力削弱。王弥、石勒之间表面友好，但各怀鬼胎。由于同为汉赵非宗室大臣，且势力都在河北，二者实际上很难和平相处。
石勒素来忌惮王弥骁勇善战，而王弥也顾及石勒势大，所以对其刻意讨好，不仅送了许多从洛阳抢掠的财宝美女给石勒，而且在石勒俘虏晋朝重臣苟晞后更是写信逢迎，说什么若任苟晞为左长史，则自己愿为石勒右长史，为其效力，则天下唾手可得。而石勒谋主张宾则对其嗤之以鼻，认为其必然包藏祸心，要小心为上。石勒因此更加忌惮其人，开始谋划如何计杀王弥。而另一边王弥更是加紧部署，誓要除掉石勒这个心腹之患。所以他在刘暾建议下，开始联络被其派往青州的曹嶷，准备夹击石勒。刘暾虽携带书信前往青州，同时王弥又邀石勒入青州相会，想来个瓮中捉鳖，一举歼灭石勒势力。可惜刘暾被石勒游骑所擒，石勒遂知晓了王弥之计，并杀了刘暾。王弥不知狗头军师刘暾已死，还以为一切如常在秘密进行。
而当时王弥正与汉族武装流民集团乞活军相持不下，遂向石勒求援，石勒派兵协助其击败了乞活军，获取了王弥信任。之后石勒摆下鸿门宴邀请王弥，王弥遂欣然赴约，在宴席上石勒趁机杀了尽情饮酒，而不知死之将至的王弥，并吞并了他的步众。而由于王弥是大将，对于汉赵皇帝刘聪不好交代，遂谎称王弥意欲谋反，故杀之。这种拙劣的借口，敏锐果决的刘聪自然不会信，斥责其：专害公辅，有无君之心。即意在指其滥杀大臣，苛责其眼里还有没有我这个皇帝，我看不是王弥要造反，而是你石勒要造反吧。但石勒拥军在外，难以节制，如果逼急了，石勒真要造反，他也很难做，所以刘聪默认了其行为的正当性，不仅没有处置责罚，反而予以加官进爵。任命石勒为镇东大将军，都督并、幽二州诸军事等职，再授其持节、征讨都督等权。后苟晞、王赞秘谋反叛石勒，被石勒所除。在除去王弥这个外患，以及肃清了苟晞这个内忧之后，石勒派人劫掠黄淮豫州各地，收降江淮地区的蛮夷、楚族。
而后在晋阳驻军的晋朝名将刘琨又派人将被卖到平原的石勒母亲王氏送还给石勒，并借机写信招降他，授之侍中、持节、车骑大将军、领护匈奴中郎将、襄城郡公，并使其统领内外职务，兼华戎封号，并许封以郡县。晓之以理，动之以情，诱之以利，希望其可以臣服于晋朝，为正统效力。但石勒历经沧桑苦难，九死一生，如今坐拥河北之地，统十数万之众，纵横于黄淮江汉之间，所据之地跨越千里，连汉赵皇帝都忌惮其人，又怎么会为刘琨空口白牙的一纸浮谈空文所撼动。所以回信道：事业功德有不同的取舍，只知所谓忠孝节义的腐儒难以获知，将军是晋室之臣理应为本朝尽节，而我是异族，恕难从命，为其效力。但石勒虽然严辞拒绝其招抚，但却厚待其使，并送其名马珍宝。其实可以从石勒所言所行获知石勒其心不在小，由于其势力越来越大，不臣之心早已图穷匕见，他不仅不会臣服于晋朝，同样也不会甘愿受制于汉赵统辖之下。只是时机未到，形势不明，他还没有机会谋取独立罢了。