建安五年（200年），一代小霸王孙策，在丹徒狩猎之时，被原吴郡太守许贡的门客暗中行刺，身受重伤，不久不治身亡。临终之前，孙策将江东大业郑重托付给孙权，命他接替自己之位，统领江东。这一年，孙权虚岁十九，少承大业，临危受命。东汉朝廷随后正式册封他为讨虏将军，兼领会稽太守，驻守吴郡。
然而，孙策刚刚统一江东不久，地方的士民大族、四方前来投奔的宾旅寄寓之士，人心尚未完全归附，对这位年轻的主公仍存异心。因此，孙权最初接手江东之时，局势可谓动荡不安，内忧外患，接踵而至。庐江太守李术，自恃有功，公开举兵反叛；孙氏宗亲内部同样危机四伏，庐陵太守孙辅暗中勾结曹操，图谋不轨，孙暠也企图趁机夺权，丹阳太守孙翊与宗室重臣孙河又先后遭到杀害，豫章、会稽等地数万山越部族，也伺机作乱，整个江东，几乎处处都是隐患。
在这危急存亡之秋，张昭、周瑜等重臣宿将，却坚定地认定，孙权虽年少，却有雄才大略，可以与之共成大业，于是率领群僚，共同拥立孙权为主，并尽心辅佐。
张昭为江东文臣领袖，德高望重，总领内政；周瑜为武将魁首，智勇双全，主持军事。孙权对张昭以师傅之礼相待，极为敬重；对周瑜则以兄长之礼事奉，亲信不疑。同时，他又以程普、吕范等老将为腹心将帅，统领军队，稳定军心。
稳住内部之后，孙权开始逐一清除祸患。他首先亲率大军讨伐叛逆，消灭李术，收编其部众三万余人；随后迅速出手，阻止宗室动乱，稳定内部；又发兵征讨山越，斩首六千，收编万余人，极大削弱了地方反叛势力。与此同时，他广开贤路，大力招求天下名士，诸葛瑾、鲁肃、严畯、步骘、陆逊、徐盛、顾雍、顾邵等一大批贤才，先后被招至他的麾下。这些人有文有武，有世家大族，有四方奇才，孙权量才任用，使得地方大族与寄寓之士纷纷安心，江南动荡的局势，最终得以彻底稳定。
建安八年至建安十三年（203年－208年），孙权为报父仇，也为打通长江中游，先后三次亲自率军进攻江夏郡。经过多年征战，最终大破敌军，击杀世仇黄祖，吞并江夏郡大部分地区，江东的西线疆域得到极大扩张。
建安十三年（208年），丞相曹操彻底平定北方，随即亲率大军大举南征。大军压境之下，荆州刘琮不战而降，刘备也被打得大败，仓皇逃窜。曹操顺利占领江陵，掌控荆州水军与大量物资，声势威震天下。他随即写信送给孙权，言辞凌厉，气势逼人，直言要率领大军东下，一举攻取东吴，统一天下。
消息传到江东，孙氏阵营内部立刻分化为主战、主降两派。以张昭为首的一众文臣，畏惧曹操兵力强盛，又挟天子之名，力主投降，以求保全江东；而以鲁肃、周瑜为代表的武将与新锐谋士，则坚决主张抵抗，认为曹操虽强，却有诸多弊端，江东完全有一战之力。张昭在当时影响力极大，其言论动摇人心，但孙权内心深处，却始终不愿拱手将父兄基业献出，决意一战。
正在此时，鲁肃从江夏带回刘备的谋士诸葛亮，诸葛亮面见孙权，透彻分析天下大势，表明刘备联孙抗曹的坚定决心，坚定了孙权的抗曹之心。周瑜也及时从前线返回，向孙权详细剖析曹军的弱点：远来疲弊、不习水战、人心不服，指出此战完全可以获胜。
孙权听罢，终于下定决心，当众拔剑砍下案几一角，厉声言道：“诸将吏敢复有言当降操者，与此案同！”
随后，孙权正式任命周瑜、程普为左右都督，率领精锐水军，与刘备联军合力，共同与曹操决战。周瑜采纳黄盖的火攻之计，以区区数万兵力，在赤壁一带大破曹军数十万大军，火烧连船，曹军死伤惨重，大败而逃。赤壁一战，天下震动，奠定了三分天下的基础。