自大中十三年（859年）五月开始，李忱长期服用太医李元伯专门炼制进献的长年仙丹。此类丹药以金石朱砂、烈火煅炼而成，药性燥热刚烈、剧毒暗藏，短期使人精神亢奋，长久服食则热毒积身、侵蚀脏腑、耗损真元。长年累月的丹毒淤积体内，终于彻底爆发，致使宣宗丹药中毒、元气溃散，身体骤然崩坏。
丹毒发作之后，其病症极为凶险，史载**“病渴且中燥”**：体内烈火焚腑、五心烦热、口干舌燥、津液枯竭，终日渴饮不止却难解内燥，心神烦躁、寝食难安、脏腑受损、气血衰败。丹毒急症缠身，让一向勤政不息、每日临朝理政的李忱，身体彻底垮塌，一连月余无法登殿视朝、处置政务。
帝王久不临朝，大内深宫封锁消息、隐匿病情，朝堂百官虽人心惶惶、暗自忧虑，却无人知晓帝王真实病况。曾经清明有序、日日运转的中枢朝政，因帝王重疾卧床而骤然停滞，晚唐刚刚稳固的中兴局面，瞬间笼罩上一层浓重的阴霾。
帝王重疾缠绵、药石无医、丹毒难救，耗尽最后生机，大中十三年秋，一代中兴明君走向人生终点。关于宣宗驾崩的确切时日，新旧唐书留存细微史料差异：依据《旧唐书·宣宗纪》记载，为大中十三年八月七日（公元859年9月7日）；而《新唐书》则记载为八月十日（9月10日）。
最终，在秋气肃杀、深宫寂寂的大明宫内，李忱龙驭宾天、溘然长逝，享年五十岁。
自登基蛰伏三十七年、励精图治十三年，他以大智若愚之忍、恩威并施之术、勤政爱民之心，挽晚唐颓势、终结百年党争、收复河西故土、澄清晚唐吏治，缔造晚唐唯一的治世荣光。其一生始于卑微隐忍，终于功成身陨，半生韬晦、半生中兴，终成一代贤君典范。
宣宗驾崩之后，满朝文武悲恸举哀，群臣合议上谥，定谥号为圣武献文孝皇帝，庙号宣宗。依大唐帝王礼制，定名庙号、定格一朝功业，正式载入李唐帝统、入祀太庙、世代供奉。
大中十四年（860年）二月，朝廷完备国丧礼制，择吉地、行大葬，将唐宣宗灵柩正式安葬于贞陵。贞陵坐落于今陕西省咸阳市泾阳县境内，依山为陵、规制庄严，承袭盛唐帝王陵寝格局，长眠于此的宣宗，也成为晚唐为数不多得以配享盛唐陵寝规制的中兴帝王。
十余年后，咸通十三年（872年），唐懿宗李漼感念先帝宣宗拨乱反正、再造社稷、中兴大唐的盖世功业，认为原有谥号不足以尽述其功德，遂下诏为宣宗追加尊谥，最终定完整谥号为：元圣至明成武献文睿智章仁神聪懿道大孝皇帝。
这一极尽尊崇的超长谥号，囊括“圣、明、武、文、智、仁、孝”诸般至美之德，是晚唐帝王对宣宗一生文治武功、仁德君道、济世大功的最高盖棺定论。只是令人唏嘘的是，宣宗呕心沥血、苦心维系的大中之治与晚唐中兴局面，自其驾崩之后便迅速崩塌，后继帝王庸弱怠政、宦官再度专权、藩镇复叛、朝政复乱，大唐王朝彻底步入末路黄昏，再无复兴之机。