而在兴兵讨伐司马伦的两个多月里，因为战事及清算被杀者达十数万人，实在是惨痛异常。齐王司马冏因推翻司马伦，匡扶社稷有功，得以继其后专权于政，但由于其人荒淫无道，朝臣大失所望，司马颖遂成为众望所归，朝野上下皆翘首以盼其可主政，行良政以利国家。很快长沙王司马乂起兵诛杀司马冏，司马乂因此得以掌权，但其却事无巨细皆派人前去邺城询问司马颖，故司马颖虽远离京都却可以遥控执掌朝廷。
后司马颖与司马颙联合起兵攻杀了司马乂，司马颖收编了其余部，正式入主洛阳，增封二十郡的同时被拜为丞相。但得权以后的司马颖并没有在洛阳停留太久，他很快便返回了邺城。被权力迷失了眼睛的司马颖骄奢之心日益见长，甚至在邺城的用度排场开始与皇帝所用相当，僭越之心已经昭然若揭，当时士人百姓本对其可以行善政抱有巨大的期望，其如此作为，致使世人皆大失所望。
当时与司马颖合谋除掉长沙王司马乂的河间王司马颙，在进入洛阳掌握权力以后，他的野心也逐渐显露了出来。由于他是晋宣帝司马懿三弟司马孚之孙，在法统上离皇位较远。对权力垂涎的他，决定支持素有人望的司马颖成为皇位继承人。于是上表请求皇帝废黜新太子司马覃，改立司马颖为继承人，是为皇太弟。而当时朝廷实际上在司马颖和司马覃的控制之下，晋惠帝根本没有选择的权利，于是司马颖遂被立为皇太弟，距离最高权力仅一步之遥。
但娇纵的司马颖也开始因为他的狂悖，逐渐失去了人心，登上权力顶峰的他，也慢慢变成了众矢之的，他人生的运势也自此走向了下坡路。永安元年即公元304年七月，时任朝廷司空的东海王司马越传檄四方，联合朝中不满司马颖的大臣，以及被司马颖阴谋杀害的长沙王司马乂故将上官巳等人，聚众二十余万，自洛阳挟持晋惠帝，以复太子司马覃之名举兵讨伐居于邺城的司马颖，但却因骄傲轻敌于荡阴被司马颖部将奋武将军石超以五万兵马击败。
战乱之中，晋惠帝被抛弃在草地之上，面部为流矢所伤，身中三箭，身边侍从百官皆慌不择路四散而逃，唯时任侍中的嵇康之子嵇绍，在乱军之中不离不弃拼死保护晋惠帝，当司马颖的部将冲至王驾之前时，他端正好衣冠，以身护佑天子，乱兵却将其摁在车前横木之上，欲杀之，晋惠帝忙对持戟之人言道:“此为忠臣，不能杀呀。”但兵士却以皇太弟有令，唯不伤陛下一人，其余不得赦为由。拔剑直插入嵇绍心口，血溅三尺，天子之衣亦为忠臣之血所染。嵇绍临死之前直直的望着晋惠帝，嘴里呜咽着:“陛下……”晋惠帝看着因护佑自己而被无辜杀害的嵇绍泪流满面，难以抑制的大哭了起来。当战事平定，混乱结束之后，随驾的侍从帮晋惠帝换下血染的御衣，想要拿去清洗，晋惠帝忙抢夺了回来，悲伤的言道:“此为嵇侍中之血，不能洗去。”边说边将血衣紧紧的揽入怀中，仿佛怕有人会把它抢去了一般。身边的人看着魂不守舍的晋惠帝，也都暗自垂泪叹息。而侍中之血是魏晋百年中难得的光辉一笔，在那个背叛夺权，杀戮无尽的时代，忠臣之血就像深山之璞玉，瀚海之明珠一般珍贵，可遇而不可求。
另一边战败的司马越顾不得晋惠帝的安危，仓皇逃奔回自己的封国东海国，蛰伏于此积蓄实力，意欲择机卷土重来。正当司马越在封国舔舐着伤口时，他的亲弟弟并州刺史东瀛公司马腾联合时任安北将军的王浚，废杀了幽州刺史和演，此人任幽州刺史实为司马颖所封，杀此人就意味着公开反对司马颖，于是司马颖调军北上欲讨伐司马腾。司马腾等人知其实力薄弱难以抗敌，于是联合边地少数民族部族，段部鲜卑首领段务勿尘以及乌桓羯朱共同南下，由此北方边郡少数民族开始进入汉地，被迫卷入了中原政权的斗争之中。